БОЛЕЗНЬ ГЕНТИНГТОНА

Лечение болезни Гентингтона

Болезнь (хорея) Гентингтона (Хантингтона) — представляет собой наследственное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся хореоподобными движениями, психическими проблемами и деменцией. Это вызвано экспансией цитозин-аденин-гуаниновых тринуклеотидных повторов в гене гентингтина (HTT) на 4-й хромосоме и наследуется по аутосомно-доминантному типу. Патофизиология заболевания до конца не изучена, хотя считается, что она связана с токсичностью мутантного белка гентингтина. Поскольку пока что не разработано никакого этиотропного или патогенетического лечения, оно остаётся симптоматическим и поддерживающим. Ну а если у Вас есть проблемы по психиатрии, то Вы можете  вызвать психиатра на дом

Причины болезни Гентингтона

Гентингтин присутствует в большом количестве тканей по всему телу. Однако патология в основном затрагивает центральную нервную систему, причем наиболее выражена атрофия хвостатого ядра и скорлупы (неостриатума). На клеточном уровне белковые агрегаты видны как в цитоплазме, так и в ядре. Патофизиология потери нейронов до конца не изучена. Считается, что белок гентингтин становится токсичным при экспансии цитозин-аденин-гуаниновых (CAG) тринуклеотидных повторов, но продолжает выполнять функцию, которая имеет решающее значение для выживания на раннем этапе развития.

Основным фактором, определяющим возраст начала заболевания, является количество повторов CAG в гене гентингтина. Нормальное количество повторов — 28 или меньше. Если повторов 28–35, они не вызовут симптомов у человека, но следующее поколение имеет небольшой риск развития экспансии, которая может быть или не быть в диапазоне, вызывающем заболевание. 36–39 повторов считаются неполностью пенетрантными — у людей могут развиться симптомы, но, как правило, в позднем возрасте. Если повторов от 40 и больше, болезнь является полностью пенетрантной и проявляются симптомы болезни. Люди с самым ранним началом, как правило, имеют наибольшее число повторов, в то время как начало в более позднем возрасте коррелирует с меньшим их числом. Скорость прогрессирования заболевания также обратно пропорциональна числу повторов и/или других генетических детерминант.

Как и при всех тринуклеотидных нарушениях, существует генетическая нестабильность. Увеличение числа повторов между последовательными поколениями, которое вызывает более ранний и более тяжелый фенотип, называется антиципацией. Наследование по отцовской линии приводит к наибольшему увеличению. Таким образом, дети с ювенильным началом болезни Гентингтона обычно наследуют патологический аллель с экспансией от отца.

Распространённость болезни Гентингтона

Метаанализ 2012 года, в котором оценивались эпидемиологические исследования, опубликованные с 1985 года, показал следующие цифры:

  • Распространенность во всем мире составила 2,7 на 100 тысяч населения.
  • В исследованиях, проведенных в Европе, Северной Америке и Австралии, распространенность составила 5,7 на 100 тысяч населения.
  • В исследованиях, проведенных в Азии, распространенность составила 0,4 на 100 тысяч населения.
  • Заболеваемость во всем мире составила 0,38 на 100 тысяч населения в год.

Различия в распространенности среди этнических популяций отражаются в размере нормального аллеля в популяции (т. е. у европейцев число нормальных цитозин-аденин-гуаниновых (CAG) повторов выше, чем у азиатов). Возраст начала колеблется от детства до восьмидесяти лет, но чаще всего встречается в среднем возрасте. Диагноз до 20 лет считается ювенильным или вестфальским вариантом болезни и встречается менее чем в 10 % случаев.

Клиническая картина болезни Гентингтона

Клиническая картина болезни Гентингтона

Клинически болезнь характеризуется хореей, психическими расстройствами и деменцией. Симптомы начинаются незаметно с двигательных нарушений и/или с психических и когнитивных особенностей. Течение прогредиентное, то есть медленное, но неуклонное ухудшение когнитивной и двигательной функции.

Моторные симптомы и признаки. Хорея является ключевым признаком болезни Гентингтона и определяющим симптомом на момент постановки диагноза. Хорея — это быстрые, непроизвольные, неповторяющиеся или аритмичные движения лица, туловища и конечностей. Вначале движения мягкие и могут быть ошибочно истолкованы как беспокойство. Пациенты могут не осознавать движения и включать хорею в целенаправленные действия, явление, называемое паракинезией. В лонгитюдном исследовании носителей мутации болезни Гентингтона почти половина пациентов с появлением однозначных двигательных признаков не знала о моторных симптомах. Гипотония с гиперрефлексией является признаком раннего заболевания. Дистония (длительные, устойчивые, ненормальные позы) может наблюдаться в руках при таких действиях, как ходьба. Наблюдается также легкая брадикинезия.

Прогрессирующая потеря контроля над произвольными движениями является характерной чертой болезни Гентингтона. Постепенно хорея становится более яркой и распространенной, мешая движениям. На более поздних стадиях хорея также поражает диафрагму, глотку и гортань, вызывая дизартрию, дисфагию и непроизвольные вокализации.

Моторная непостоянство (неспособность поддерживать определенные простые произвольные действия) является еще одним распространенным проявлением болезни Гентингтона. Например, у пациентов могут возникнуть трудности с устойчивым высовыванием языка.

По мере прогрессирования заболевания двигательная функция медленно ухудшается, и хорея в итоге может смениться паркинсоническим акинетико-ригидным состоянием на поздних стадиях. Ходьба становится небезопасной, когда хорея и паркинсонизм препятствуют адекватной компенсации. Движения глаз. Аномальные движения глаз могут быть заметным признаком болезни Гентингтона, особенно у молодых взрослых пациентов. У больных с ранним дебютом отмечается задержка начала произвольных саккад (быстрых сопряженных движений глаз между точками фиксации), скорость саккад снижена. Характеризуется отсутствием саккадических движений с сохранением плавного преследования. Оптокинетический нистагм является ненормальным на очень ранних стадиях. На более поздних стадиях болезни Гентингтона нарушены плавное слежение, произвольные саккады и рефиксация взгляда.

Психиатрические симптомы

Психиатрические симптомы. Пациенты с болезнью Гентингтона могут проявлять раздражительность, депрессию и/или нарушение социальных отношений за несколько лет до начала хореи. Депрессия, паранойя, бред и галлюцинации могут развиться в любой момент болезни. Болезнь связана с повышенным риском суицида для пациентов с диагнозом и членов семьи из группы риска. Уровень самоубийств среди больных составляет 7 %, в то время как частота суицидальных мыслей среди носителей мутации достигает 20 %.

Распространенность депрессивного настроения, раздражительности, апатии и беспокойства колеблется от 33 до 76 %. Реже встречаемые симптомы включают обсессивно-компульсивное поведение (от 10 до 52 %) и психоз (от 3 до 11 %). Психиатрические симптомы не коррелируют с длительностью заболевания, продолжительностью повторения или наличием деменции или моторных симптомов.

Когнитивные нарушения и деменция. Когнитивное снижение неизбежно при болезни Гентингтона. В редких случаях у пациентов с дебютом в позднем возрасте могут быть только двигательные симптомы, предположительно потому, что оставшаяся продолжительность жизни слишком коротка, чтобы когнитивные симптомы стали очевидными. Доминирующей когнитивной чертой болезни Гентингтона является исполнительная дисфункция со сниженной способностью принимать решения, выполнять несколько задач одновременно и переключаться с одного набора когнитивных целей на другой. Пациенты обычно не понимают своих когнитивных нарушений и могут не знать о своих перцептивных, двигательных и психических проблемах, связанных с болезнью.

Деменция при болезни Гентингтона, как и при других деменциях, не связанных с болезнью Альцгеймера, описывалась в более ранней литературе как подкорковая, ссылаясь на клинические модели познания, которые выделяют лобно-полосатые пути как факторы, способствующие скорости и эффективности мышления.

При формальном тестировании пациенты с болезнью Гентингтона обнаруживают, что задачи, зависящие от времени, особенно сложны; примеры включают вербальную беглость, последовательность изображений и тест сортировки карточек Висконсина. По сравнению с пациентами с болезнью Альцгеймера, разновидностью кортикальной деменции, у пациентов с болезнью Гентингтона наблюдается большее улучшение с подсказками во время задач на припоминание. Это означает, что сложность при болезни Гентингтона связана с неэффективным поиском в памяти. Несмотря на признаки когнитивных нарушений на ранних стадиях болезни, потеря памяти обычно является поздней находкой Трудности с другими типичными корковыми функциями, такими как афазия и апраксия, встречаются редко. Потеря массы тела и кахексия являются общими признаками болезни Гентингтона, несмотря на усилия по поддержанию надлежащего потребления калорий. Патофизиология этого симптома изучена недостаточно. Возможные причины включают расход энергии из-за гиперкинетических движений и измененный клеточный метаболизм в мышечной или жировой ткани. Некоторые данные свидетельствуют о том, что потеря веса коррелирует с более высоким числом CAG повторов в мутантном гентингтине.

Атипичные признаки. В редких случаях во взрослом возрасте проявляются мозжечковая атаксия конечностей и походки, миоклонус, судороги или генерализованная дистония. Эти проявления, как правило, возникают у пациентов в более молодом возрасте (т. е. в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте). У пожилых пациентов иногда могут проявляться признаки паркинсонизма без тремора.

Ювенильная болезнь Гентингтона. Когда заболевание проявляется в возрасте до 20 лет, клинические признаки включают миоклонус, судороги, поведенческие проблемы и паркинсонизм. Хорея скорее всего отсутствует.

Ранние признаки болезни Гентингтона

Ранние признаки болезни Гентингтона

Следующие наблюдения позволяют предположить, что мутантный гентингтин вызывает первые проявления задолго до того, как распознаются явные симптомы болезни:

  • Используя количественные нейропсихологические тесты, неврологическое обследование и визуализацию головного мозга, сообщалось о небольших, но статистически значимых различиях между бессимптомными пациентами с болезнью Гентингтона и здоровым контролем. Были обнаружены отклонения в психомоторной скорости, распознавании негативных эмоций, раздражительности, оптокинетическом нистагме, двигательной активности (например, быстрые чередующиеся движения рук, синхронизация постукиваний пальцами) и объеме всего мозга.
  • Данные исследований с использованием МРТ и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) показали, что атрофия полосатого тела и гипометаболизм предшествуют любым клиническим проявлениям на срок до 20 лет у бессимптомных пациентов с болезнью Гентингтона. Эти структурные и метаболические изменения могут объяснить ранние симптомы болезни Гентингтона и могут служить биомаркером для выявления пациентов в предсимптоматическом состоянии, которым может помочь терапевтическое вмешательство.
  • Исследование случай-контроль показало, что бессимптомные дети, которые были подвержены риску болезни Гентингтона из-за числа повторов CAG ≥39 в гене гентингтина, имели небольшое, но статистически значимое снижение средней окружности головы, индекса массы тела, массы тела и роста по сравнению со здоровым контролем.

Несмотря на эти данные, опросы, основанные на анализе друзей и семей пациентов с болезнью Гентингтона, показывают, что двигательные расстройства, скорее всего, являются первым признаком заболевания.

Определение первых симптомов или признаков болезни Гентингтона было в центре внимания ряда исследований пациентов с высоким риском и бессимптомных пациентов с болезнью Гентингтона. Понимание этой стадии болезни может позволить будущим терапевтическим испытаниям нейропротекции сосредоточиться на отсрочке клинического начала у пациентов с мутацией гентингтина.

Стадии болезни Гентингтона

Стадии болезни Гентингтона

Независимо от возраста дебюта заболевание является хроническим, прогредиентным. Средняя продолжительность выживания после клинической манифестации колеблется от 10 до 20 лет, некоторые пациенты живут от 30 до 40 лет. Хотя прогрессирование идёт постепенно, болезнь Гентингтона можно разделить на отдельные стадии, которые заключают в себе ожидаемое клиническое течение.

Ранняя стадия. Пациенты на этой стадии, как правило, функциональны и независимы в большинстве повседневных дел, часто остаются независимыми, способны работать и даже управлять автомобилем. Однако присутствуют некоторые симптомы, такие как легкие непроизвольные движения, легкая дискоординация, трудности с выполнением сложных умственных задач и некоторая степень раздражительности, расторможенности или депрессии. Наблюдаются замедленные произвольные движения глаз, особенно у молодых людей.

Средняя стадия. Пациенты на этой стадии начинают терять работоспособность, не могут заниматься операторской деятельностью или управлять своими делами без посторонней помощи. В большинстве случаев им потребуется помощь в еде, одевании и уходе за собой. Когнитивное снижение усугубляется снижением способности решать проблемы. Обычно наблюдается повышенная хорея и трудности с произвольными двигательными движениями. Нарушения ходьбы и равновесия могут привести к падению. Другие проблемы могут включать дисфункцию глотания и потерю массы тела.

Поздняя стадия. Медленное, но неуклонное ухудшение когнитивных и двигательных функций вызывает значительную заболеваемость и раннюю смертность. Пациенты на этой стадии нуждаются в круглосуточном наблюдении и уходе во всех сферах повседневной жизни. Потеря произвольного двигательного контроля ухудшается; немногие оставшиеся произвольные движения часто являются баллистическими и высокоамплитудными, что может привести к травмам в результате падений или травм конечностей. Большинство становятся прикованными к постели. При дисфагии может потребоваться установка зонда для кормления для поддержания адекватного питания. Хотя пациенты на поздней стадии часто невербальные, они могут сохранять некоторое понимание происходящего. Несмотря на потребность в круглосуточном уходе, пациенты с поздней стадией могут резко различаться по выраженности заболевания. Например, у некоторых наблюдаются выраженные тяжелые поведенческие расстройства, у некоторых — тяжелая хорея и нарушение походки без значительного участия в поведении. Поздняя стадия может длиться десять лет или дольше, в зависимости от эффективности лечения. Осложнения вынужденной неподвижности, такие как аспирационная пневмония и другие инфекции, приводят к смерти через 10–40 лет после начала заболевания.

Диагностика болезни Гентингтона

Диагностика болезни Гентингтона

Диагноз основывается на наличии типичных клинических признаков, семейном анамнезе (если он известен) и генетическом подтверждении. Генетическое тестирование включает в себя целенаправленный анализ мутаций для патогенной экспансии гена гентингтина (HTT). При наличии генетического молекулярного тестирования все случаи с подозрением на болезнь Гентингтона могут быть легко подтверждены. Молекулярное тестирование также может помочь избежать ненужных исследований.

В эпоху молекулярного тестирования нейровизуализация больше не используется для подтверждения диагноза. Тем не менее, нейровизуализационные исследования обычно используются для исключения других структурных нарушений.

Семейный анамнез генетически подтвержденного заболевания является ключевым фактором в диагностике. У братьев и сестер или детей индексного случая, у которых проявляются симптомы, типичные для болезни Гентингтона, можно с уверенностью диагностировать на основе подробного анамнеза и физического осмотра. Тщательный анализ семейного анамнеза может выявить наличие у родителей или бабушек и дедушек неправильного диагноза психического заболевания.

До 8 % пациентов с генетически подтвержденной болезнью не имеют явного семейного анамнеза. Это открытие может быть связано с ошибочным диагнозом у члена семьи, смертью пострадавшего родителя до появления или распознавания симптомов или неизвестным семейным анамнезом из-за усыновления. Иногда нет семейного анамнеза, потому что заболевание вызвано новой экспансией гена HTT у пораженного человека. Генетическое тестирование. У пациента с клиническими признаками, вызывающими подозрение на расстройство, диагноз БХ подтверждается с помощью целевого анализа мутаций, обнаруживающего экспансию цитозин-аденин-гуанинового (CAG) тринуклеотида ≥36 повторов в гене HTT. Генетическое тестирование является чувствительным (98,8%) и специфичным (100%) для болезни Гентингтона. Это позволяет легко подтвердить клинический диагноз и диагностику атипичных пациентов.

Для тех, у кого нет семейного анамнеза, генетическое подтверждение имеет серьезные последствия для других членов семьи из группы риска. Решения о планировании семьи или о последствиях индексного случая для детей также нуждаются в особом управлении. Каждый должен пройти генетическое консультирование, прежде чем будет принято решение о продолжении тестирования.

В то время как любой лечащий врач может надлежащим образом запросить молекулярное подтверждение клинического диагноза, прогностическое тестирование (т. е. тестирование бессимптомных лиц из группы риска, чтобы определить, являются ли они носителями гена) должно проводиться только в специализированных условиях, таких как клиника генетики, с подробным описанием. консультирование и многопрофильная команда, состоящая из неврологов, психиатров и генетических консультантов.

Лечение болезни Гентингтона

Лечение болезни Гентингтона

В настоящее время для заболевания не существует лечения или модифицирующей болезнь терапии. Усилия направлены ​​на устранение симптомов и поддерживающую терапию с целью оптимизации качества жизни. Несмотря на эти трудные обстоятельства, практикующие врачи должны проявлять бдительность при уходе за пациентами и их семьями.

Мультидисциплинарный подход. Наилучший уход за пациентами обеспечивается многопрофильной командой медицинских работников и вспомогательного персонала, осуществляющего уход, которые удовлетворяют широкие физические и психологические потребности пациентов и их семей и решают новые проблемы по мере их возникновения в ходе длительного наблюдения. В идеале команда включает в себя различных специалистов и охватывает различные области знаний, которые могут понадобиться с течением времени для поддержки пациента, включая неврологию, психиатрию, генетику, социальную работу и питание. Использование физиотерапии, трудотерапии и ухода на дому может позволить продлить жизнь в обществе, хотя литература по всем перечисленным вопросам крайне скудная.

Паллиативная помощь направлена ​​на предотвращение и облегчение страданий, а также на поддержание наилучшего возможного качества жизни пациентов и их семей, столкнувшихся с тяжелым заболеванием. Хотя заболевание является прогредиентным с относительно медленным прогрессированием, принципы паллиативной помощи применимы на протяжении всего периода прогрессирования заболевания.

Предварительное планирование лечения — это непрерывный процесс, в ходе которого пациенты, их семьи и поставщики медицинских услуг размышляют о целях, ценностях и убеждениях пациента, обсуждают, как они должны информировать о текущей и будущей медицинской помощи, и используют эту информацию для точного документирования будущего пациента. выбор медицинской помощи. Это должно происходить, пока человек может ясно общаться и полностью дееспособен.

Заблаговременное планирование лечения позволяет пациенту высказать свое мнение о целях ухода, будущем лечении (например, вмешательстве в отделение интенсивной терапии, реанимационном статусе, потенциальном использовании желудочного зонда), месте оказания помощи, месте смерти (например, дома, в хосписе или в больнице), их завещание и похороны. Эти пожелания могут быть включены в предварительное распоряжение, чтобы направлять принятие решений в области здравоохранения в случае потери возможностей.

В рамках этого процесса клиницисты должны информировать пациентов об их предполагаемом прогнозе, понимая, что в естественном течении болезни присутствует значительный элемент индивидуальной вариабельности. Клиницисты также должны информировать пациентов о вариантах лечения и помогать им принимать решения о лечении, учитывая при этом предпочтения и ценности пациента. Лучшее время для начала предварительного планирования ухода за пациентами неизвестно, особенно для лиц, которым поставлен диагноз в результате предиктивного генетического тестирования за несколько лет до появления симптомов. Тем не менее, обсуждение должно быть инициировано врачом, как правило, не позднее, чем у пациентов начинают проявляться симптомы и признаки прогрессирования заболевания, и периодически пересматриваться до тех пор, пока не будут приняты четкие указания.

Related Articles

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Close